乳腺癌治疗领域的ADC

蹭一下最近热点ADC药物， 让我们来系统学习一下发表在Cancers的综述Antibody–Drug Conjugates for the Treatment of Breast CancerdYdX。

摘要

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目前除内分泌治疗和靶向药物外，转移性乳腺癌（BC）常用的治疗手段是化疗dYdX。然而，缺乏与剂量暴露相关的肿瘤特异性和毒性限制了细胞毒性药物的可管理性。 抗体-偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性结合起来，提高了抗肿瘤药物的治疗。目前研究最多的靶抗原是HER2，如trastuzumab deruxtecan，不仅在HER2阳性患者中显示活性，而且在HER2低BC患者中也显示活性，这可能是由于旁观者效应。这种对非靶向癌细胞提供细胞毒性影响的特性可以克服某些靶抗原的肿瘤内异质性。

另外，ADC 在三阴BC也有突破，最近 sacituzumab-govitecan（注射用戈沙妥珠单抗）的批准表明了这一点dYdX。这篇综述中， 我们讨论了目前用于BC治疗的ADC发展前景，以及可能的局限性。目前FDA批准的9种ADC中有3种用于治疗BC（见图1和图2）。

图1 目前被FDA和EMA批准用于治疗BC的ADC时间里程碑

图2 FDA批准治疗BC的ADC药物主要特点

自1982年至1984年发现HER2 以来，引发了HER2阳性BC的表征和靶向药物的研究dYdX。目前乳腺癌领域的ADC药物总结如下：

１.恩美曲妥珠单抗(T-DM1)

T-DM1是第一个获得FDA批准的ADC，是一种抗HER2 ADC，它将曲妥珠单抗的抗HER2特性与DM1（一种maytansinoid毒素，抑制微管蛋白聚合）dYdX。连接子是一种不可分离的稳定硫醚，DAR约为3.5:1。PK研究表明总曲妥珠单抗（包括结合抗体和裸抗）的血清总浓度超过完整ADC血清浓度约20%，DM1有效载荷的浓度更低。曲妥珠单抗半衰期为9-11天，而T-DM1的半衰期约为4天，这可能是由于连接子不稳定、抗体循环或肝细胞清除所致。

临床前数据表明，T-DM1的抗肿瘤特性在于（a）通过阻断配体非依赖性HER2二聚化，抑制单抗曲妥珠单抗产生的HER2信号；（b） IgG1骨架诱导的ADCC中；（c） 在内化中HER2表达细胞的细胞毒性dYdX。最常见的不良反应是在高达40%的患者中出现恶心、疲劳、血小板减少、腹泻和肝脏水平升高。尤其是在药物暴露时间延长的情况下，患者也可能出现神经病变。T-DM1最初于2013年获得FDA批准，用于先前使用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性BC患者是基于EMILIA试验的结果。结果表明， 与拉帕替尼和卡培他滨治疗的患者相比，T-DM1治疗的患者无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）有所提高。

在后线，与医生选择治疗（TPC）（TH3RESA）相比，T-DM1显著改善了PFS和OSdYdX。最近，T-DM1已经成为了新辅助治疗后手术时残留病灶HER2阳性的标准治疗（KATHERINE试验）。

作为一线治疗，与曲妥珠单抗和紫杉烷治疗转移性HER2阳性相比， T-DM1加或不加帕妥珠单抗在PFS方面并不差（MARIANNE试验）dYdX。因为在这种情况下，在曲妥珠单抗和紫杉烷中添加帕妥珠单抗可延长PFS和OS，T-DM1仍然是二线选择。在新辅助治疗中，与T-DM1加帕妥珠单抗相比，多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗增加了病理完全应答（pCR）率。总之，T-DM1作为HER2阳性转移性BC的一线治疗或作为新辅助治疗的发展并不令人满意。

HER2靶向T-DM1联合给药正在研究中dYdX，CompassHER2-RD 试验 (NCT04457596)和 HER2CLIMB-02试验(NCT03975647) 正在评估 在辅助环境和转移环境中，对于先前接受过治疗的患者，T-DM1 联合图卡替尼与 T-DM1 的优势

至于 HER2-低表达的转移性 BC，T-DM1在两个 II期试验中，在至少接受过曲妥珠单抗治疗的患者中回顾性和探索性研究，发现 T-DM1 临床有效性较差dYdX。然而，T-DM1 在 HER2 阳性但异质性 BC 的相同环境中进行了前瞻性研究。 在一项新辅助 T-DM1 加帕妥珠单抗的II期研究中，10%发现 HER2 异质性，没有 HER2 异质性的患者达到pCR，而 55% 的 HER2 同质肿瘤患者达到 pCR2。

2. Fam-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki (T-DXd)

T-Dxd（DS-8201）是由抗 HER2 mAb 曲妥珠单抗和可切割的基于四肽连接子的组成ADCdYdX。有效载荷是一种拓扑异构酶 I 抑制剂（一种 exatecan 衍生物）， DAR为8:1， 可以递送高浓度的细胞毒性药物。

T-Dxd 目前在 美国和日本被批准用于在至少两种先前的基于抗HER2 方案后的晚期或转移性 HER2 阳性 BC 患者，在 欧洲也获得有条件批准上市dYdX。 （近期该产品硕果累累，FDA 获批HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者，临床开展情况详见文献中）。

3. Trastuzumab–Duocarmazine (SYD985)

Trastuzumab duocarmazine是人源化抗 HER2 mAb（曲妥珠单抗）通过可切割连接子（DAR，2.8:1）连接到 duocarmycin 弹头组成的ADCdYdX。

事实上， 细胞毒性是一种细胞可渗透的前药（seco-duocarmycin-hydroxy benzamide-azaindole，seco-DUBA），在内化后被蛋白酶切割成细胞内溶酶体中的活性毒素（DUBA）dYdX。 然后，有效载荷烷基化DNA，导致 DNA 损伤和细胞死亡，也通过旁观者杀伤效应，可能是由于分泌组织蛋白酶B的恶性细胞间质裂解SYD985，产生游离 DUBA。 尽管其 DAR 低于 T-DM1，SYD985在 HER2 低、患者来源的异种移植 BC 模型中显示出比 T-DM1 更高的活性。

在对患有难治性局部晚期或转移性实体瘤和可变 HER2 状态的患者进行的 I 期研究中，47 名 低HER2 BC 患者被纳入 BC 剂量扩展队列dYdX。 探索性ADC 显示 HER2 阳性 BC，HR 阳性低表达HER2 BC 和 HR 阴性 低表达HER2 BC ORR分别为33%，28% 和 40%， 结果很令人鼓舞。

至于安全性，最常见的治疗相关 AE 是 疲劳(33%)、 结膜炎(31%) 和 干眼症(31%，7% 患者发生 3 级事件)dYdX。值得注意的是，眼毒性在 SYD985 的安全性特征中占主导地位（图3）。除了上述最常见的眼部 AE 外，还报告了角膜炎和视力模糊。在剂量扩展队列中，有 4 名患者(3%) 患有 3 级结膜炎。减少剂量，减少给药频率，或预防性使用滴眼液似乎不会影响这些 AE。尽管如此，大多数患者能够继续使用SYD985，并且大多数眼部问题是得到改善，因此表明这些 AE 是可控的。在SYD985 I 期研究中检测到左心室射血分数（LVEF）降低：10 名患者(7%)，1-2级和 1名患者 (3%)3 级。在8名患者(5%)中，报道从基线绝对下降至少10% 到低于50%的值。

图3 研究新型ADC的临床试验中观察到的毒性谱

4. Disitamab Vedotin (RC48-ADC)

RC48-ADC是一种由抗 HER2 人源化 mAb(disitamab) 组成的ADC，通过蛋白酶可切割连接子与四个分子(DAR，4:1) 的单甲基 auristatin E (MMAE) 弹头偶联 dYdX。在对 HER2 阳性转移性BC患者进行的I期研究中，安全性方面包括 3 级中性粒细胞减少（10%）、白细胞减少（6.7%）和转氨酶升高（3.3%），没有4级 AE（图3）。

5. XMT-1522 (TAK-522)

XMT-1522是一种通过 mAb HT-19 靶向 HER2 的 ADC，它与曲妥珠单抗不同的 HER2 表位结合dYdX。HT-19 通过可降解的半胱氨酸键与有效载荷（一种 auristatin 衍生物）相连，DAR 为 12:1。XMT-1522 似乎触发了 旁观者的杀伤作用，并且在 HER2 阳性和 HER2低表达的 患者来源的异种移植物和早期临床试验中比 T-DM1 更活跃，尽管该药物的开发已被部分搁置 因安全原因被 FDA 临床暂停。

6. MM-302

MM-302介导 HER2 靶向释放高剂量蒽环类药物，同时减少对健康组织（如心肌细胞）的暴露dYdX。 该药物的结合位点是一个不同于曲妥珠单抗的 HER2 结构域。

值得注意的是，临床前证据表明与后者有协同作用dYdX。尽管I期试验证实了该 ADC 在预处理的转移性 BC 中的活性，但令人遗憾的是，由于与 TPC 相比，MM-302 与曲妥珠单抗联合 缺乏显著活性，II期 HERMIONE 试验已结束。

7. MEDI-4276

该药物是一种双特异性 ADC，靶向 HER2 的两个不同表位 dYdX。双特异性可能会增加内化，从而增加有效载荷释放和增强对癌细胞的杀伤。在 MEDI-4276 中，mAb 与微管抑制剂 (AZ13599185) 通过可切割的连接子(DAR, 4:1)。基于在临床前模型中观察到的活性，一项 I期剂量递增临床试验正在阐明这种 ADC 在 HER2 阳性转移性 BC 和胃癌中的作用。

表1：当前研究针对 HER2 的抗体药物偶联物的临床试验总结

表1：当前研究针对 HER2 的抗体药物偶联物的临床试验总结（续）

表1：当前研究针对 HER2 的抗体药物偶联物的临床试验总结（续）

BC其dYdX他靶点ADC

Trop2

Trop2由 TACSTD2 基因编码，是一种跨膜糖蛋白，可作为细胞内钙信号转导器dYdX。Trop2在许多正常组织中表达，如子宫、皮肤、食道、膀胱、口腔黏膜、鼻咽和肺。

Trop2 在几种上皮肿瘤中过度表达，包括尿路上皮癌、乳腺癌、妇科癌、肺癌和胃肠道癌，并且与不良预后相关dYdX。尽管 Trop2 在细胞信号传导中的确切作用尚未阐明，但与 Trop2 相关的主要途径是细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶 (ERK/MAPK) 和核因子 kappa-轻链增强子活化的 B 细胞 (NF-kB)。

Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)

通过可切割的连接子，ADC SG 将人源化抗 Trop-2 mAb hRS7 IgG1k 与细胞毒性弹头 SN-38（拓扑异构酶 I 的活性代谢物）伊立替康（DAR，7.6–8:1）（图 2）dYdX。 抗原结合后，游离或结合形式的mAb 被内化到靶细胞中，然后被运输到溶酶体。

在溶酶体中发现的低 pH 值促进了连接子的水解和随之而来的有效载荷的释放dYdX。 由于 SN-38 的膜透性，一些药物分子也会释放到肿瘤微环境中， 有助于杀伤邻近肿瘤细胞（旁观者效应）。

Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd, DS-1062)

LIV1

LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族，属于ZIP超家族dYdX。在正常组织中，LIV-1 家族的表达是异质的。在这个蛋白质家族中，LIV1 (ZIP6) 蛋白质通常存在于激素调节组织中，例如乳房，其表达似乎对雌激素水平敏感。

事实上，LIV1 首次被鉴定为 BC 细胞系中的雌激素诱导基因dYdX。然后，它与HR阳性 BC 中的节点受累有关。除了BC，LIV1 已在宫颈和子宫肿瘤、前列腺癌和胰腺癌以及黑色素瘤中检测到。

Ladiratuzumab Vedotin (SGN-LIV1A)

抗LIV1人源化 mAb 和通过可切割连接子偶联的 MMAE 弹头构成 ADCdYdX。该化合物与LIV1的细胞外结构域结合，并在内化后被运输到溶酶体并通过蛋白水解释放细胞毒性有效载荷。癌细胞凋亡是通过抑制微管蛋白聚合来实现的。根据临床前模型，在 TNBC 中，SGN-LIV1A 可能会诱导有效的免疫原性细胞死亡(ICD)，从而可能提高免疫治疗的益处。

HER3 (ErbB3)

HER3是 HER 家族的成员，其特征是 酪氨酸激酶活性较弱dYdX。为了将信号转导到下游，HER3 必须进行异二聚化。在这种情况下，HER2 是 二聚化最重要的伙伴。HER3 的其他高亲和力配体以神经调节蛋白 （NRG-1 和 NRG-2）为代表。多种癌症组织学过度表达 HER3，例如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。HER3 被认为与靶向治疗的耐药性有关，不仅是针对 HER 家族其他受体的耐药性，还包括激素药物和 PI3K 抑制剂。最后， ERBB3体细胞突变也显示出一些致癌潜力。

Patritumab Deruxtecan (U3-1402, HER3-DXd)

Patritumab deruxtecan是一种新型抗 HER3 ADC，由人源化 mAb patritumumab 和 deruxtecan 组成 mAb 通过基于肽的可切割连接子连接到有效负载DAR dYdX。

最常见的全级别 AE 是胃肠道（恶心，85.7%；食欲下降，66.7%；呕吐，54.8%；AST/ALT 升高，分别为 47.6% 和 45.2%）和血液学毒性（血小板减少，71.4%；中性粒细胞减少， 64.3%；白细胞减少症，59.5%；贫血症，38.1%)dYdX。3级 AE (15%)包括血小板减少症(35.7%)、中性粒细胞减少症(28.6%)、白细胞减少症 (21.4%) 和贫血(16.7%)。

结论以及未来前景

结论以及未来前景

ADC 工程和技术平台的进步解锁了新有效载荷和新型连接子的生产，从而允许新一代具有高 DAR 和强大旁观者效应的ADCdYdX。事实上，膜可渗透的有效载荷与新的可切割连接子一起放大了旁观者效应的有效性，因此有可能将疗效扩展到异质肿瘤或具有同质但低目标表达。然而，将这些药物转移到早期阶段需要谨慎，因为存在严重AE的潜在风险，包括 trastuzumab deruxtecan的 ILD 和 SG 的中性粒细胞减少或腹泻。

至于未来的前景， 正在评估新的潜在靶点，例如在肿瘤微环境或癌症干细胞中表达的蛋白质dYdX。在这方面，前体药物偶联物作为一类新的重组 ADC 前体药物脱颖而出。它们可以以灭活形式循环，通常由蛋白酶通过蛋白水解切割激活。这种对肿瘤部位有效载荷递送的优化被认为可以降低靶点/肿瘤外毒性。替代mAb支架的递送系统也受到关注。例如，centyrins，小的不含半胱氨酸的支架，显示出 优异的生物物理特性。它们可以被癌细胞有效内化，并允许在不同位置结合。

总体而言，考虑到几种新型 ADC 处于临床开发的最后阶段，随着 III 期临床试验的进行，我们可能会见证从目前基于全身化疗的标准治疗向基于 ADC 的靶向抗癌治疗的转变，无论是单一疗法还是 与其他药物联合使用dYdX。 尽管如此，ADC 的开发仍面临“老”挑战，例如患者选择和生物标志物评估。 在未来的研究中，有必要解决所有这些方面以最好地利用这类药物。

参考文献：

Corti C, Giugliano F, Nicolò E, et al. Antibody–drug conjugates for the treatment of breast cancer[J]. Cancers, 2021, 13(12): 2898.

来源： 医药速览 2022-08-24

作者：静待花开

编辑人：💧Transparent

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