ADCs 药物在肺癌中疗效究竟如何？答案就在这些研究里！

肺癌在癌症致死方面位列各癌种首位dYdX。靶向 TKIs、免疫治疗成功改善了晚期肺癌患者的生存，但仍需更多治疗方案，为治疗失败的患者提供合理的后续选择。

其中一个思路，就是通过 利用高度选择性单克隆抗体来靶向结合肿瘤细胞的特异性靶标，并将细胞毒性药物精准传递至肺癌细胞内，发挥抗癌疗效并限制治疗相关毒性dYdX。

抗体偶联药物 （Antibody-drug Conjugates, ADCs）将人源化抗体与小分子药物通过化学方式连接 （linker），使药物靶向结合肿瘤细胞上的靶受体，并通过胞吞方式吸收 ADC 药物，随后细胞毒性药物释放dYdX。 FDA 现已批准 7 种 ADCs， 包括 DS-8201（fam trastuzumab deruxtecan）、 TDM1（adotrastuzumab emtansine）等，用于恶性肿瘤抗癌治疗。近日，美国 FDA 也发布了一份 ADC 的监管指南草案，提到了开发上需要注意的一些要点。

ADCs 这类 「魔法子弹」除在乳腺癌绽放光彩外，在肺癌领域也锋芒初露，并颇具潜力dYdX。在非小细胞肺癌 （NSCLC），ADCs 涉及的常见靶点包括 HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、MET。 小细胞肺癌则主要涉及德尔塔样蛋白 3 （DLL3）。

非小细胞肺癌（NSCLC）

01

HER2

约 20%的 NSCLC 患者 HER2 蛋白高表达，HER2 基因扩增、突变的几率分别为 4%、 2-4%dYdX。

以 HER2 蛋白表达或基因状态指导运用靶向 HER2 的 ADCs，其临床疗效可能存在差异dYdX。

Ado-Trastuzumab Emtansine（T-DM1）

而以 HER2 蛋白表达水平为指导时则乏善可陈dYdX。

日本一项Ⅱ期研究中，T-DM1 用于 HER2 阳性（免疫组化 3+/免疫组化 2+且 FISH 阳性/HER2 外显子 20 突变）NSCLC，仅 1 名患者取得治疗反应（ORR：6.7%），且为 HER2 基因突变患者，而免疫组化 3+，或免疫组化 2+/FISH 阳性患者未观察到任何治疗反应dYdX。

另一项临床研究中，经治 HER2 阳性 aNSCLC 患者 （n＝49；29 例 IHC 2+，20 例 IHC 3+）接受 T-DM1 治疗，在 IHC 2+患者中未观察到治疗反应，在 IHC 3+患者中，ORR： 20%（4/20，其中 3 例 HER2 扩增），治疗反应时间分别为 2.9 月、7.3 月、8.3 月、10.8 月dYdX。疗效相当有限。

可见， 以 HER2 高表达作为 T-DM1 疗效预判标记物并指导临床运用是不恰当的dYdX。

Trastuzumab Deruxtecan（T-Dxd）

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T-Dxd 的神奇之处在于，临床前研究中， 对于 T-DM1 不敏感的肿瘤移植物模型，T-Dxd 可取得治疗反应，包括低 HER2 蛋白表达的模型dYdX。T-Dxd 由此开启「开挂」之路。

在一项单臂研究中，HER2 表达 （免疫组化 ≥ 1＋或 FISH/NGS 检测扩增）或基因突变 aNSCLC （n＝18）接受 T-Dxd 治疗，10 名患者取得治疗反应 （ORR：55.6%），mPFS： 11.3月dYdX。对于 HER2 突变患者，ORR 高达 72.7%（8/11），其中 6 例为外显子 20 插入突变。

随后在 DESTINY-Lung01 研究中，HER2 过表达 （队列 1；n＝49）、HER2 突变 （队列 2；n＝42）aNSCLC 患者后线接受 T-Dxd 治疗dYdX。结果：

队列 2 中，ORR： 61.9%，DCR： 90.5%，mPFS： 14.0月，mOS：NRdYdX。≥ G3 治疗相关不良反应发生率为 52.4%，最常见为粒细胞减少 （19.0%）、肺部感染 （7.1%）。间质性肺病 （ILD）作为 T-Dxd 独特的不良反应，发生率为 11.9%。由此， T-Dxd 获 NCCN 推荐用于 HER2 突变 NSCLC。

队列 1 的中期结果稍显遗憾dYdX。ORR： 24.5%，DCR： 69.4%，mPFS： 5.4 月，mOS： 11.3 月。不良反应与队列 2 相似。

XMT-1522

作为又一靶向 HER2 的新兴 ADC， XMT-1522 的独特之处在于，其对 T-DM1 耐药细胞株有效dYdX。早期研究中，XMT-1522 治疗难治性 HER2 表达阳性 （免疫组化 ≥ 1+）乳腺癌、肺癌、胃癌，DCR 高达 83%。静候后续研究数据。

靶向 HER2 的 ADCs 为 EGFR-TKI 耐药带来新希望dYdX？

有观点认为，HER2 可能影响 EGFR＋NSCLC 患者靶向治疗的疗效dYdX。

实验室研究中，对 NSCLC 不同细胞株的研究发现， 厄洛替尼治疗敏感性，与细胞 HER2 表达水平无显著关联dYdX。这与临床研究的结果一致，EGFR 阳性 NSCLC 接受 EGFR-TKIs 靶向治疗，其疗效未受到 HER2 表达的影响。

有意思的是， 经厄洛替尼处理后的 NSCLC 细胞株，其 HER2 表达水平增高dYdX。而厄洛替尼＋T-DM1 较厄洛替尼或 T-DM1 单药显著抑制细胞株的增殖，在小鼠移植模型上也观察到显著的抑制活性。 这是否意味着经 EGFR-TKI 治疗后进展、HER2 过表达 NSCLC 患者，有望使用靶向 HER2 的 ADCs 克服耐药？

02

TROP2

TROP2 是跨膜糖蛋白，一种细胞内钙信号转导器，在多种实体瘤中高表达dYdX。TROP2 的下游信号可促进癌细胞的增殖和转移。以 TROP2 为靶点的 ADCs 在诸多癌种，如三阴乳腺癌、膀胱癌等，展现出不俗潜力。

癌细胞 TROP2 的高表达可刺激肿瘤增殖，而敲除 TROP2 则能显著限制肿瘤细胞的增殖与侵袭dYdX。其具体机制仍不十分清楚，已知 TROP2 参与了多种肿瘤相关信号通路的传导。

TROP2 在 NSCLC 过表达较常见，尤其鳞癌dYdX。 其表达情况与性别、组织学分级、TNM 分期等无关联，并可能预示着生存不佳。

Sacituzumab Govitecan

表 1：Sacituzumab Govitecan 后线治疗 NSCLC 数据概览

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DxddYdX，DS-1062）

表 2：DS-1062 在 TROPION-PanTumor01 研究中治疗 NSCLC 数据概览（注：*：TRAEsdYdX，即治疗相关不良反应）

3 期 TROPION-LUNG01 正在进行中，旨在比较 6 mg/kg 的 Datopotamab Deruxtecan VS 多西他赛治疗既往经治 aNSCLC 的疗效dYdX。

TROP2 作为疗效预判标记物

对 TROP2 的检测并非临床实践的常规部分dYdX。仍需更多临床证据，验证组织活检或循环肿瘤细胞 TROP2 表达水平与临床疗效间的联系。

尤其，Sacituzumab Govitecan 的 2 期研究未发现 TROP2 检测作为疗效预测标记物的实用性dYdX。尽管 TROP2 是此类 ADCs 的作用靶点，但可能由于其在 NSCLC 的普遍高表达（＞90% 的标本 TROP2 强阳性），TROP2 作为标记物的可行性尚待验证。

TROP2 靶向药物的临床运用

TROP2 靶向 ADCs 在临床运用的时机仍不明确， 需更多循证医学证据来定义此类 ADCs 在 aNSCLC 的运用指征，尤其是比较性的研究dYdX。

近期的研究表明，TROP2 靶向 ADCs 可在经多线治疗，包括免疫治疗后进展的肿瘤患者上取得治疗反应dYdX。

但这些数据仍属不足，需进一步补充、验证dYdX。DS-1062 一项正在开展的 1 期研究，就瞄准了不可切除的难治性，或标准治疗后复发进展，或已无治疗方案可选的 NSCLC 患者。

03

c-Met

MET 突变在 aNSCLC 发生率约 3%dYdX。c-Met 激活参与细胞增殖、血管生成，其异常调控参与 NSCLC 及其他上皮来源实体瘤的发生、发展，并与预后差、高侵袭性、难治性、EGFR 获得性耐药等相关。

c-Met 蛋白表达为 ADC 提供了治疗靶点，使得精确引导药物进入癌细胞成为可能dYdX。

Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）即为一种靶向结合 c-Met 的 ADC 药物dYdX。

表 3：Teliso-V 单药治疗 NSCLC 数据概览

表 4：Teliso-V＋nivolumab 治疗 NSCLC 数据概览

此外，MET 扩增系 EGFR-TKI 耐药原因之一dYdX。 Teliso-V 能否克服 TKI 耐药？

一项单臂Ⅰb 期研究中dYdX，29 名靶向治疗后进展的 EGFR 突变、伴 c-MET 过表达/14 跳跃突变/扩增的 NSCLC 患者，接受厄洛替尼＋Teliso-V 联合治疗，结果：

ORR： 34.5%，DCR： 86.2%，mPFS：NRdYdX。整体安全性佳、耐受性可。

由此，Teliso-V＋EGFR-TKI 联合方案为 EGFR 突变、靶向治疗后进展的患者提供了又一新思路dYdX。

小细胞肺癌（SCLC）

尽管多数广泛期小细胞肺癌 （ES-SCLC）患者初始对含铂化疗敏感，但多数在治疗完成后的 6 个月内进展，预后不佳dYdX。 尽管 PD-L1 单抗、Lurbinectedin 改善了 ES-SCLC 患者的生存，但 2 年 OS 率依旧触目惊心！

患者对新兴药物的渴望是强烈的dYdX！

ADCs 一度被视为 ES-SCLC 的新希望，但遗憾的是，区别于在 NSCLC 展现的出色实力，ADCs 在 SCLC 上首先给人希望，随后又让人失望dYdX。

Delta 样蛋白 3 （DLL3）约在 65%大细胞神经内分泌癌、 72%初诊小细胞肺癌 （SCLC）及 85%复发 SCLC 表达，而在正常肺组织中无表达dYdX。这为 ADC 药物的研发提供了绝佳的靶点。

Rovalpituzumab Teserine（Rova-T）

Rova-T 系第一个靶向 DLL3 的 ADC，在其初期临床试验中，纳入 74 例经治、对 DLL3 表达未做筛选的 SCLC 患者，接受 Rova-T 治疗dYdX。在可评价患者中，RR 为 18%（11/60），另有 50% 取得 SD。对 DLL3 高表达患者 （n＝26），10 名取得治疗反应 （38%）。mPFS 为 3.1月，mOS 为 4.6月。不良反应方面，≥ G3 TRAEs 发生率为 38%，G3-4 血小板下降为 12%、浆膜腔积液 11%。

遗憾的是，在Ⅱ期 TRINITY 研究中，Rova-T 单药后线治疗 SCLC （n＝339），ORR 仅为 12.4%，mOS 为 5.6月dYdX。DLL3 表达水平对疗效无影响。 54%患者发生 ≥ G3 不良反应，甚至 10%发生致命的 G5 不良反应。

Ⅲ期 TAHOE 研究纳入 444 例 SCLC 患者，二线接受 Rova-T 或拓扑替康治疗，结果拓扑替康对照组疗效更优：mOS： 6.3 月vs 8.6 月，ORR： 15%vs 21%，mPFS： 3.0 月vs 4.3 月dYdX。安全性方面：Rova-T 治疗组 ≥ G3 TRAEs 发生率： 64%，且 22% 患者经历致命性毒副反应 （5 名患者死亡）。

由于 Rova-T 的临床表现不乐观，其研究及发展陷入停滞dYdX。

SC-002

SC-002 是另一款靶向 DLL3 的 ADC 药物，其与 Rova-T 的区别在于化学连接结构 （linker）不同dYdX。其早期临床研究纳入难治性 SCLC/大细胞神经内分泌癌 （n＝35）患者接受 SC-002 治疗，结果：ORR 为 14%（5/35），经免疫组化法筛选的表达 DLL3 的患者，ORR 为 11.8%。安全性方面：G3、G4 不良反应达 66%，1 例 （3%）患者发生致命性 TRAE。 最常见不良反应包括浆膜腔积液、呼吸困难、血小板下降等。

鉴于其与 Rova-T 类似的毒性及有限的疗效，SC-002 未再进一步临床探索dYdX。

结语

ADCs 以其新颖而独特的原理，正如雨后春笋般涌现各大癌种抗癌战场，并在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、胃癌等癌种显露锋芒，成功改善患者的预后dYdX。

而肿瘤特异性表达的小分子，为 ADCs 药物开发提供了诸多靶点与灵感，尤其为难治性癌种的治疗带来新的希望dYdX。

尽管存在小细胞肺癌研究失败带来的阴霾dYdX，但科学总是在坎坷中昂首向前并取得突破的！

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：景胜杰

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题图来源：文末文献

6 Small cell lung cancer with endobronchial growth: A case report.