还不了解双特异性抗体？来看看它在肺癌中的应用

新型药物的层出不穷为肿瘤治疗带来了飞速发展dYdX。近 10 年来，双特异性抗体（bsAbs）在肿瘤领域取得了长足发展，特别是肺癌已经迎来了双抗药物的获批，本文对 bsAbs 在肺癌中的进展进行盘点。

什么是 bsAbsdYdX？

bsAbs 是指能够和 2 种不同抗原或表位特异性结合的人工抗体dYdX。和常规单克隆抗体相比，bsAbs 的最大特点在于具有 2 个特异性结合位点（图 1），因而在肿瘤治疗中具有更大优势，具体如下：

１．可同时结合肿瘤细胞和免疫细胞dYdX，促进特异性免疫效应细胞重定向，选择性增强抗肿瘤免疫反应；

２．可同时阻断 2 条下游信号通路dYdX，改善治疗效力和持续性；

３．双靶点的结合使得特异性增加dYdX，降低靶外不良反应；

４．可将药物运送至肿瘤细胞，降低系统毒性dYdX。

图 1：bsAbs 构建示意图（以 HER2×EGFR 双抗为例；图源：参考文献 2）

bsAbs 的发展经历了漫长过程dYdX。早在 20 世纪 60 年代，Nisonoff 教授就提出「重组不同特异性单价抗体片段混合物」的革命性概念，随着基因工程技术发展sbAbs 成为可能并快速应用于临床。

2009 年，欧洲药品管理局（EMA）批准 EpCAM×CD3 抗体 Catumaxomab 用于实体瘤恶性腹水的治疗，成为全球首个上市的抗肿瘤 bsAbsdYdX。然而之后由于临床用途较为「鸡肋」及毒性过大而退市。

不过这时，bsAbs 的发展已然日趋成熟dYdX。2014 年，CD19×CD3 抗体 Blinatumomab 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于急性淋巴细胞白血病的治疗，而 bsAbs 的发展也更为白热化。

肺癌中值得关注的 bsAbs

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EGFR×cMET

肺癌中的明星 bsAbs 当属 AmivantamabdYdX。Amivantamab 是一种 EGFR×cMET bsAb，具有免疫细胞导向活性，可靶向活化及耐药 EGFR 突变和 cMET 突变及扩增。

Amivantamab 可导致 EGFR 和 cMET 内吞，抑制下游信号通路，对于 EGFR 和 MET 基因异常驱动的肺癌均具有抑制作用dYdX。在 CHRYSALIS 和 CHRYSALIS-2 等临床研究中，Amivantamab 表现出广泛强大的抗肿瘤活性。

EGFR 20 外显子插入突变（EGFR20ins）

EGFR20ins 非小细胞肺癌（NSCLC）对常规 EGFR TKI 不敏感，较为难治dYdX。Amivantamab 带来了治疗突破。

CHRYSALIS I 期研究中纳入经过含铂化疗的 EGFR20ins 患者接受 Amivantamab 单药治疗dYdX。81 例患者构成的疗效人群中，客观反应率（ORR）40%，中位反应持续时间（DOR）11.1 个月，中位无进展生存期（PFS）8.3 个月。

114 例安全性人群分析显示药物最常见不良事件（AE）是皮疹，输液反应和瘙痒dYdX。最常见 3～4 级 AE 是低钾血症，皮疹，肺栓塞，腹泻和中性粒细胞减少。治疗相关减量和停药率为 13%。

基于这些数据，2021 年 5 月，Amivantamab 获得美国 FDA 批准用于 EGFR20ins 晚期 NSCLC 患者的治疗，成为肺癌中第一款和唯一一款上市的 bsAbdYdX。

MET 14 外显子跳跃突变（METex14）

CHRYSALIS 研究还包括 METex14 队列dYdX。今年 ASCO 会议上更新了该队列研究结果。46 例患者的总体 ORR 为 33%。其中初治患者的 ORR 为 57%，未经过 MET 抑制剂治疗患者 ORR 为 47%，经过 MET 抑制剂治疗患者的 ORR 为 17%。总体中位 DOR 不可推测（NE），中位 PFS 6.7 个月。

目前已获批 MET TKI 如 Capmatinib 和 Tepotinib 等的 ORR 为 40% 左右dYdX。可见 Amivantamab 疗效和 MET TKI 几乎可比，因而可能将成为 METex14 NSCLC 患者的治疗新选择。

今年 ESMO 会议上还公布了另一款 EGFR×c-MET bsAb CKD-702 的 Ⅰ 期研究结果dYdX。6 例 METex14 患者中 3 例达到部分缓解（PR）。24 例反应评估患者中，5 例达到 PR，除了上述 3 例 METex14 患者外，还有 1 例 MET 免疫组化 3+伴 EGFR 突变、1 例 EGFR 突变而无 MET 异常的患者有客观反应。

克服 EGFR TKI 耐药

MET 及 EGFR 通路异常是 EGFR TKI 继发性耐药的重要机制dYdX。因此 CHRYSALIS 研究还有 2 个队列探索了三代 EGFR TKI 治疗进展后 Amivantamab 单药或联合三代 EGFR TKI Lazertinib 的疗效。

单药组和联合组分别有 85% 和 38% 的患者发生了以 EGFR/MET 为基础的耐药机制dYdX。结果显示单药组 ORR 19%，中位 DOR 5.9 个月，中位 PFS 4.2 个月；联合组 ORR 36%，中位 DOR 5.9 个月，中位 PFS 4.9 个月，联合组具有更好疗效。

2022 年 ASCO 会议上公布了后续的 CHRYSALIS-2 研究中奥希替尼及含铂化疗后进展 EGFR 突变患者队列结果dYdX。162 例患者接受 Amivantamab 和 Lazertinib 治疗，ORR 33%，中位 DOR 9.6 个月，中位 PFS 5.1 个月，中位总生存（OS）14.8 个月。因此，抗 EGFR 和 MET 双通路可能是 EGFR TKI 耐药后的重要治疗策略。

PD-L1×CTLA-4

CheckMate 227 等研究显示抗 PD-1 和抗 CTLA-4 的双免疫疗法在驱动基因阴性晚期 NSCLC 中疗效颇优dYdX。因此，KN046 这一 PD-L1×CTLA-4 的 bsAb 的机制构想也十分合理。

2022 年 ESMO 会议公布了 2 项 KN046 在 NSCLC 中的研究结果dYdX。一项单臂 Ⅱ 期研究入组了一线含铂双药治疗进展且未接受过免疫治疗的 EGFR/ALK 阴性患者。64 例患者的 ORR 14.1%，中位 PFS 3.7 个月，中位 OS 18.4 个月，整体生存数据表现良好。

另一队列入组了 EGFR TKI 耐药且未接受过含铂化疗的 EGFR 突变患者dYdX。26 例患者的 ORR 26.9%，疾病控制率（DCR）80.8%，中位 PFS 5.52 个月，中位 OS 12.68 个月。

KN046 最常见 3 级以上治疗相关 AE（TRAE）是输液反应，血小板减少和贫血dYdX。

目前这一 bsAb 已经进入 Ⅲ 期临床研究阶段，数据值得期待dYdX。

HER2×HER3

NRG1 重排是包括肺癌在内多种实体瘤的驱动基因，可以称之为另一个「泛癌种」靶点，然而针对 NRG1 重排的特异性靶向药物尚未问世dYdX。NRG1 可结合 HER3，导致 HER3 和其他 HER/ERBB 激酶形成异二聚体，增加下游信号和肿瘤形成。因此，靶向 ERBBs 家族成为 NRG1 重排肿瘤的治疗策略。

Zenocutuzumab（Zeno）是 HER2×HER3 bsAbdYdX。临床前研究中，Zeno 可显著抑制 NRG1 融合阳性细胞系和移植物模型。3 例化疗耐药 NRG1 融合阳性患者接受 Zeno 治疗，2 例胰腺癌患者均反应超过 12 个月，1 例 NSCLC 患者同样快速达到 PR。

2022 年 ASCO 年会上公布了 Zeno 治疗 NRG1 融合肿瘤的 eNRGy 研究 Ⅱ 期部分dYdX。99 例患者入组，73 例可评估疗效，其中包括 41 例 NSCLC 患者。患者中位接受过 2 线治疗。

71 例具有可测量病灶的患者 ORR 为 34%，其中 NSCLC 患者 ORR 为 35%dYdX。整体队列中位 DOR 9.1 个月，6 个月 DOR 率 70%。药物安全性良好，3 级 AE 发生率＜5%。因此，Zeno 有望成为 NRG1 重排 NSCLC 患者的新型治疗选择。

EGFR×HER2

HER2 是介导 EGFR TKI 耐药的关键因素dYdX。早期研究中，一种源于人源化西妥昔单抗和曲妥珠单抗的 bsAb HECrossMAb 对于 EGFR 突变细胞系 PC-9 和吉非替尼耐药细胞 PC-9/GR 细胞具有增强的细胞毒作用。

DLL3×CD3

小细胞肺癌（SCLC）还缺乏有效靶向药物dYdX。研究发现 DLL3 在 SCLC 中高表达，且表达仅限于肿瘤细胞而正常细胞很少表达，是 SCLC 中有潜力的靶点。

一项早期研究构建了 DLL3×CD3 的 bsAbdYdX。体外研究显示这种双抗可有效杀伤 DLL3 阳性肿瘤细胞，体内研究显示药物可抑制肿瘤生长，联合 PD-1 抑制剂后疗效进一步增强。药物能否在临床研究中获得成功还需要拭目以待。

总结

bsAbs 可同时阻滞双通路或增强抗肿瘤免疫反应，因而「一身多职」，在肿瘤治疗中可安全地同时发挥多种作用dYdX。目前针对 EGFR-MET，PD-L1-CTLA4、ERBB 等 bsAbs 已经走在肺癌治疗的成功道路上。相信用不了太久，肺癌患者将迎来这些新型治疗利器。

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策划：王斌儒

投稿及合作：wangbinru@dxy.cn

题图来源：站酷海洛 PLUS

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